研究用的肝毒性与药物性肝损伤检测

为了降低候选药物戒断风险，以及减少未来的监测研究中显示出不良肝副作用的药物，潜在肝毒性检测是药物研发与药物安全性测试中必不可少的步骤。

标准的肝损伤生物标志物，如丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST），灵敏度和特异性不足，预测价值有限。在临床前药物研发期间，没有肝损伤的情况下仍然可以观察到AST/ALT的上升。相反，即使发生了组织损伤，转移酶却没有增加。在安全性研究中，约40%的药物性肝损伤（DILI）研究对象未被检测出，因此新生物标志物亟待推出。

Ximelagatran是一种口服直接凝血酶抑制剂，仍在研发中，也已在多个国家/地区上市。该药物在获批前，已经在广泛的临床前和临床程序中进行了测试，然而最终却由于肝毒性报告而退出市场。这种肝毒性作用在各种模型中的临床前毒理学计划以及后来III期临床试验中的短期使用均未显示出，直到长期使用后增加了肝实验室测试（如ALT升高）才被发现。当时的标准临床前毒理学研究未能指出Ximelagatran影响肝功能的迹象。其中究竟花费了多少资金？虽然无法知晓其准确数字，但据估计，将一种新药从替补席转到货架上的成本现在已经超过40亿美元。显然，在药物研发中需要更好的生物标志物。

预测安全性检测协会（PSTC）和国际安全计划（IMI）

为减轻标准肝试验的问题，PSTC与IMI合作，正在验证新型肝损伤生物标志物。在化验调查中，被Caspase切割的总角蛋白18（ccK18）和总角蛋白18（K18）被研究用于药物研发的监管决策过程，并且用作潜在药物安全性测试。

K18研究生物标志物的特征

●  当肝脏定义为起源的器官时，K18特异性优于ALT

●  富含于肝脏组织中

●  对照样本的日常波动小

●  取样后在血清/血浆中非常稳定

●  在循环中的半衰期相对较短，适用于检查药物的作用

●  提供有关肝细胞损伤（凋亡和/或坏死）的有效机械信息