是什么塑造了我们？

Heather Brown

◆受伤的大脑会改变我们吗？

是什么创造了我们不同的个性还有性格？历史上古埃及人将这些特征归因于我们的心脏。然而，今天我们都明白，大脑才是我们的驱动力（Ziskind et al., 2004）。错综复杂的神经连接存储了我们生活中的每一个记忆和片段，以塑造出我们独有的个体。多年来神经科学领域的论文也证明了这一理论，但是在脑损伤的背景下这个理论就变得有问题（Simon et al., 2020, Valk et al., 2020, Smith et al., 2019）。换句话说，当我们的手臂受伤时，我们的个性和性格没有改变，还是同一个人。然而，当我们的大脑受伤时，我们的个性和性格可能会永远改变。

◆什么是神经变性？

进行性脑损伤的一个例子是神经变性。神经变性的特征是中枢或外周神经系统受破坏，可由多种疾病引起。神经变性对患者及其家人来说是毁灭性的。虽然许多神经退行性疾病无法治愈，但早期干预可以大大减缓患者的认知能力下降速度，并提高他们的生活质量。然而，早期干预很复杂，也鲜有进行，因为在神经退行性疾病的早期阶段，也称为轻度认知障碍 （MCI），我们没有用于明确诊断的生物标志物。此外，由于许多疾病之间的临床特征重叠，识别出足以区分各种神经退行性疾病的生物标志物一直是一项挑战（Ashton et al., 2020）。因此，为开发特定、可靠和可获取的生物标志物作为确定诊断和早期干预的有力工具，以改善神经退行性疾病的患者及其亲属的生活质量，了解导致这些神经退行性疾病病理因素之间的分子差异至关重要

阿尔茨海默病（AD）是一种困扰世界的神经退行性疾病。阿尔茨海默病的病理标志是大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的聚集，这些斑块是最终破坏大脑功能的蛋白质聚集体。阿尔茨海默病患者会从早期阶段有正常的认知能力，发展为明显的脑功能障碍。神经退行性疾病的早期阶段，也被称为轻度认知障碍（MCI），表现为认知能力的差异、单个或多个认知领域的损伤（超出患者年龄和教育的预期）、能保持功能性能力的独立性，并且没有影响社交或职业能力。轻度认知障碍随后会发展为阿尔茨海默病，使患者出现了认知缺陷，最终损害患者生活自理能力(alz.org)。其他对研究有重要意义的的神经退行性疾病有帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）和路易体痴呆（DLB），这些疾病的特征也是神经系统中异常蛋白的聚集。它们通常被称为聚集病（aggregopathies），意味着它们表现出以下六种必需蛋白质中的一种或多种的聚集：Aβ、朊病毒蛋白（PrPSc）、tau、α-突触核蛋白、TAR DNA结合蛋白43（TDP43）或融合在肉瘤中（FUS） (Ashton et al., 2020)。

◆目前检测神经退行性疾病的方法和挑战是什么？

目前对这些疾病的诊断方法往往不够灵敏，无法进行早期检测，因此到确诊的时候，已经发展为经过数十年的显著神经变性。除了基因检测（例如，APOE基因中的常染色体显性突变），临床医生不得不依赖患者关于认知能力下降的报告（但这不可靠并且不稳定），以及昂贵的侵入性检测方法来诊断。 例如，通过PET扫描进行Aβ成像，其中将放射性示踪剂（如Florbetapir （18F））注射到患者体内并与人脑中的Aβ结合，以便在成像时看到。然而，这些PET扫描并不一定能确诊，因为多个神经退行性疾病的PET扫描结果看起来是相似的，因此根据患者的具体疾病来进行靶向治疗会比较困难。患者脑脊液（CSF）的Tau或淀粉样蛋白检测也是一种诊断方法。然而提取脑脊液，具有一定的侵入性。此外，这些生物标志物仍然存在于各种神经退行性疾病中，导致医生不能确定诊断结果。总之，寻找下一代生物标志物来检测神经退行性疾病的发作并区分病理，是科学和医疗保健的重要的一步。

◆什么是下一代生物标志物，它们如何提供帮助？

鉴于当前生物标志物的侵入性和模糊性，更特异性识别和更容易获得的生物标志物对于神经退行性疾病的早期干预和治疗十分重要。例如，对于识别早期患者的生物标志物来说，基于血液的生物标志物会更易获得。其中一种标志物是被称为神经丝轻链（NFL）的蛋白。当神经细胞受损时会释放NFL，可在脑脊液和神经退行性疾病患者的血液中找到。与健康人群相比，患有前驱性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病的个体的NFL水平升高（Ashton et al., 2020）。此外，在超灵敏免疫测定截断型淀粉样前体蛋白（APP ΔC31）、Aβ和总tau/磷酸化tau的进展表明，基于血液的生物标志物筛查是一种识别阿尔茨海默病的实用手段。

例如，由于截断型蛋白APP ΔC31是阿尔茨海默病中导致神经元死亡的因素之一，Poksay 等人(2017)使用了Enzo的APP ΔC31 ELISA试剂盒（新商品化的APP ΔC31的定量试剂盒），用于测量患者血浆中的这种蛋白质生物标志物，并测试小分子抑制剂以降低受阿尔茨海默病影响的个体中的APP ΔC31水平。为进一步研究，Enzo对 APP ΔC31 ELISA试剂盒进行了验证，该试剂盒能够以高特异性和大动态范围对细胞裂解物和脑脊液中APP ΔC31进行定量（图1A、B）。这些数据有望成为早期检测和干预的潜在方法。此外，已使用抗体检测到循环磷酸化 Tau 蛋白，如使用[pSer262] Tau 多克隆抗体，可检测在丝氨酸 262 位点磷酸化的 Tau 蛋白，该蛋白是阿尔茨海默病的标志物(Liu et al., 2005)。另一个值得注意的基于血液的生物标志物是Aβ42/Aβ40的比率，其可能有助于区分和诊断神经退行性疾病。临床数据表明，在阿尔茨海默病和阿尔茨海默病前驱期患者中，这一比率要低于健康对照组（Ashton et al., 2020）。

图1 

使用APP ΔC31 ELISA试剂盒标准品制作的标准曲线，具有较大的动态范围（A）。重组实验标准品与各种基质之间加标APP ΔC31后的平行性对比（B），表明该试剂盒有着较高特异性和样品回收率。

虽然下一代生物标志物（如上述基于血液的生物标志物）开始出现并用于临床，但需要进一步研究以验证当前基于血液的生物标志物，并开发和验证新的生物标志物，以用于早期干预和诊断中。

◆Enzo 如何支持下一代生物标志物和神经病学研究的发展？

数十年来，Enzo Life Sciences一直是您重要的科研合作伙伴。Enzo拥有强大的产品线来支持您的神经学研究，让您获得高质量的实验数据以助您研究的一臂之力。Enzo提供多种工具用于研究前沿生物标志物、神经系统疾病和退化。下表为对应各种疾病的Enzo可提供的产品：

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