小分子抑制剂：解锁iPSC的新潜能

◆诱导多能干细胞（iPSC）⸺医疗研发的新前沿

诱导多能干细胞（iPSC）凭借其遗传可塑性与近乎无限的扩增能力，为患者特异性疾病建模、高通量药物研发、毒理学研究以及再生医药带来了史无前例的机会。尽管如此，iPSC的临床转化依然面临着规模化与生产上的巨大挑战，因此急需发展大规模且经济效益高的细胞培养法。富士胶片新推出的Complete CEPT Cokctail与GMP规格Y-27632 Rock抑制剂能够支持iPSC的上下游产线，为iPS细胞疗法研发的各个阶段提供综合解决方案。

iPSC技术能够直接对终末分化成熟体细胞进行重编程，使其返回多能状态¹，为药学的未来带来了革新。与人胚胎干细胞（hESCs）相似²，人诱导多能干细胞（hiPSCs）能够通过细胞培养无止境地扩增，并分化成几乎所有的细胞种类³ 。更重要的是，hiPSCs可使用任何患者或健康受试者提供的细胞制备，且比较适合基因工程。因此，hiPSCs提供了一种可靠且具临床意义的体外人模型，能够规避动物模型的使用，避免围绕着hESCs伦理与免疫排斥⁴的担忧。iPSC技术的出现为临床与生物医学应用带来了无限可能性。除了疾病建模和药物研发外⁵，iPSCs还为常规药物目前无法治愈的恶性退行性疾病的治疗提供了一种自体细胞来源。这些退行性疾病包括缺血性心力衰竭、糖尿病、帕金森病、阿尔兹海默病，以及与衰老相关的黄斑病变^4，5。各种新应用也对iPSC来源多细胞器官或类器官在疾病建模与再生医疗方面的有效性进行了评估⁵。

（中略）

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◆展望⸺iPSC的瓶颈与下一步

人iPSCs能够在体外环境下再现受体表现型的能力为生物医药研究带来了变革，并应用在定制患者疾病建模、高通量药物筛查、安全药理学以及再生医药等领域。尽管iPSC提供了前所未有的机遇，想要全面发挥它的潜能还需走很长的路。iPSC在临床转化上的困难之一就是成本，最新的评估³⁴指出一个研究级别的iPS细胞系的生产、表征验证以及储存需要花费1万到2万5千美元，而能供移植使用的GMP规格iPS细胞疗法的费用则更为高昂，平均每位病人约为80万美元。自体疗法需要严格的操作与质量控制，费用会更加昂贵。尽管自体疗法可能是iPSC应用的优势之一，但它的价格可能会限制它的发展，使大多数公司选择生产研发能够用于特定疾病病人的“现货型”异体iPS细胞系。

除了工艺的复杂性之外，在不考虑质量或其他考量（如致瘤性、异质性和免疫原性⁵的前提下，生产iPSC的成本主要来自其低生存率。这限制了我们高效地把生产规模扩大至临床应用水平。另一大阻碍是细胞培养技术缺乏统一标准，但大力投资iPSC重编程及扩增的优化与自动化方面已成为新的行业趋势。

Y-27632的特性及其对细胞生存和细胞活力的影响标志着干细胞研究的转折点。十多年来，Y-27632添加剂已成为干细胞研究的标准操作，所以关于其在改善细胞生存的优势与机制方面积累了丰富的知识。为了iPSC应用的高效发展，干细胞药企越来越多地转向使用Y-27632作为细胞疗法的上游原料，富士胶片和光纯药株式会社新推出的GMP规格Y-27632能够支持长期、cGMP级别的iPSC规模化培养以及下游分化。

在需要单细胞解离的研究应用中，全新的CEPT混合物则能够提供更多的优势。它在细胞保护方面的能力，已经在多个领域得到应用，包括自动化iPSC培养³⁰、胚状体优化与类器官模型³³、定向神经分化^31，32、胎盘发育及功能研究³⁵ 。更多研究也在不断发掘它在转化研究中的可用性。

CEPT优越的能力与目标特异性为iPSC高效培养提供了强有力的支持，为疾病模型、新药研发、组织工程及再生医药带来了广泛的影响。富士胶片和光纯药新研发的CEPT混合物由四种成分组成，能够提供优越的细胞保护效果以安全高效地进行iPSC重编程、长期细胞培养、单细胞克隆以及基因编辑、胚状体以及类器官形成、细胞冻存以及细胞库建立。

富士胶片集团一直致力于能够促进生物医药研究与应用的各种创新，新推出的iPSC上下游产品研发的综合解决方案专为推动iPSC技术从前临床阶段到商业生产而设计，有助于发挥iPSC在介入治疗以及提供治疗方案的临床潜能。

参考文献

1）Takahashi, K. and Yamanaka, S. : Cell, 126(4), 663-76 (2006).

2）Moradi, S. et al. : Stem Cell Res. Ther., 10(1), 341 (2019).

3）Williams, L.A. et al : Cell, 149(5), 1174-1174.e1 (2012).

4）Taylor, C.J. et al. : Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 366(1575), 2312-22 (2011).

5）Doss, M.X. and Sachinidis, A. : Cells, 8(5), 403 (2019).

6）Kim, J.Y. et al. : Stem Cell Rev. Rep., 18(1), 142-154 (2022).

7）Li, M.D. et al. : Regen. Med., 9(1), 27-39 (2013).

8）US Food and Drug Administration (FDA). [Press Release] (2017). [accessed 26 Jan 2023]

9）US Food and Drug Administration (FDA). [Notice] (effective Sep. 16, 2022). [accessed 30 Jan 2023]

10）Tristan, C.A. et al. : bioRxiv [Preprint], 2020.08.03.235242 (2020).Update in Stem Cell Reports, 16(12), 3076-3092 (2021).