使用新型一氧化碳合成等价物进行实用羧基化反应的研究

日本静冈县立大学药学部 小西 英之、真锅 敬

◆前言

       使用CO进行羧基化反应是有机合成里面重要的增碳反应之一，也是现代的工业生产中必不可少的反应。但是由于CO储存困难且安全性要求很高，在实验室进行羧基化反应几乎是不可能的。因此为了避开使用CO，人们研究开发出了应用于小规模羧基化反应的CO等价物。有代表性的CO等价物有甲酸、带吸电子置换基的乙醛、酰氯、金属羧基络合物等^{[1 ,2]}。但是，由CO等价物生成CO必须要在强酸、强碱基或金属催化剂、高温等

条件下进行。

       另一方面，本研究室发现了一种新型CO等价物芳香族甲酸酯，它在弱碱基的作用下可以生成CO和酚类物质，可以使芳基物等在Pd催化剂下发生羧基化反应。（Scheme 1）^3,4,5)。芳香族甲酸酯是便宜、稳定的液体或者是固体化合物，使用对应的苯酚一次反应就可以简单合成得到。而且，芳香族甲酸酯能在叔胺之类的弱碱基的作用下温和地生成CO这一点，已经是其他合成等价物无法比拟的。

       但是，这个反应必须在80℃左右的温度下进行，在室温下反应目标产物的收率会很低。为了解决这个问题，我们在继续寻找在温和条件下也能生成CO的甲酸衍生物时，发现了甲酸2,4,6-三氯苯酯和N-甲酰基糖精这些有高CO生成能力的等价物，并成功地使用其进行羧基化反应。本文会介绍使用这两种CO合成等价物进行的羧基化反应。

室温条件下的催化羧基化反应

       能否在温和条件下进行有机合成反应，并不止要提高反应点以外的官能团共存性，在大规模合成上还要考虑反应的安全性和控制反应热等实行上的问题，于是我们探讨了使用CO等价物进行芳基卤化物的催化羧基化反应能否在室温下进行。

       首先我们着重研究的是CO等价物生成CO的能力。室温下苯甲酸和三乙胺的乙腈溶液反应几乎不生成CO，要生成定量的CO必须要加热到80℃。苯甲酸的CO生成机理是甲酰基上的氢在碱基脱质子化的同时和CO、苯氧基一起脱离的α脱离机理。我们猜测苯氧基的脱离能力越高，CO就能在越低温度下生成。于是，我们在苯甲酸芳环的邻位和对位上合成有吸电子置换基的甲酸酯，研究其生成CO的能力（Table1）。结果，正如我们所想，增大吸电子基团的能力CO就能在室温下生成。甲酸2,4,6三氯苯酯（TCPF）^6）是结晶能力很高的固体，容易保存，在三乙胺作用下和氘代氯仿在室温中反应，仅30分钟就能完全生成CO和2,4,6三氯苯酚。除此以外，TCPF在空气中放置1年以上也几乎不会分解，有着很高的稳定性和生成CO的能力。

       以碘代苯作为催化剂使用TCPF在室温下进行羧基化反应，基本都能得到数量稳定的目的产物。使用苯甲酸在同样条件下进行反应，只有10%左右的目的产物，由此可见，TCPF作为等价物有着很高的反应能力。TCPF有广泛的底物一般性，可与碘代芳烃、三氟磺酸盐等进行的催化羧基反应，而且目的酯的生成率很高（Table2）^7）。另外，还可以和电子不足的多环芳香族化合物bromoallene在室温下进行羧基化反应。由此说明，在温和条件下进行催化羧基化反应已经可以实现了。

使用TCPF进行bromoallene的催化羧基化反应

       另一方面，2溴萘的羧基化反应在室温下几乎不进行，即使在80℃下也只有40%的得率（Table3）。我们认为在室温下低得率的原因有可能是因为bromoallene使Pd氧化的速度过慢，但从上述使用苯甲酸进行反应的容易程度来看却与这个说法相反。观察80℃下反应的情况后发现，反应开始时激烈地产生气泡，随后就停止。我们认为这是由于TCPF的CO生成能力太强，导致CO迅速地生成，并没有和溶液反应就逃到气相中去了。于是我们尝试在反应时缓慢地添加TCPF，在CO开始生成的时候就让其迅速与溶液发生反应，结果表明在100℃的温度下该反应能有效率地进行。我们明白到了即使CO等价物的CO生成能力很高也不一定能够有效率地进行羧基化反应。

生成物的衍生物化

       但是，将TCPF用于羧基化反应时，生成物是有吸电子置换基的芳基酯。所以可推测出生成物能和各种亲核试剂反应。实际上和各种亲核试剂作用下，能够高得率地生成对应的酯、酰胺和硫酯这些羧酸的衍生物（Scheme2）。

改变TCPF羧基化反应的规模

       我们进行了扩大TCPF的羧基化反应规模的研究。由于扩大规模后生成的CO的量也会增加，所以要一个进行反应时内压不会上升的装置。于是我们用滴液漏斗将碱液缓慢滴入来减慢CO的生成速度，并安装用于缓冲压力的空气球，然后在大气压下进行实验。结果显示三氟磺酸盐的羧基化反应在5g规模下能顺利进行（Figue1）8）。所以这次的试验可以说增加了CO等价物在羧基化反应中的实用性和扩大了使用范围，我们认为还可以更进一步扩大实验规模。 

使用N-甲酰基糖精进行还原性羧基化反应

       我们在甲酸衍生物作为CO等价物进行催化羧基反应的研究上取得一定的成果，所以下次的研究目标是在亲核试剂存在下使用羧基化反应合成多种羧基化合物。

       首先选择硅烷作为亲核试剂，开始进行芳基卤化物的还原羧基化反应的开发。但是使用了各种CO等价物、在各种反应条件下本反应也几乎不进行，得到的是苯氧基被取代的副产物。我们认为这是由于伴随CO等价物到CO这一过程生成的苯酚的亲核性比硅烷更高的缘故。于是我们就开始寻找一种有高CO生成能力同时生成的化学物质亲核性低的新型CO等价物。结果，我们发现了能够满足以上条件的N-甲酰基糖精，使用其可以进行bromoallene的还原羧基化反应。

       N-甲酰基糖精以往是作为农药^9）和甲酰基剂^10）使用的固体化合物，拥有良好的结晶性和稳定性，使用调味料的糖精经过一步反应就能简单得到。而且，N-甲酰基糖精有着和TCPF同程度甚至更高的CO生成能力。与CO同时生成的糖精氨比硅烷的亲核性低很多。

       研究了各种条件之后，发现N-甲酰基糖精和三甲基硅烷进行的还原性羧基化反应有广泛的底物一般性。（Table5）^11）。使用电子不足的吡啶环作为底物也可以得到目的产物。使用氘化标记的硅烷就可以应用到可以标识化合物的合成中。

使用N-甲酰基糖精进行氟代羧基反应

       在亲核试剂的存在下进行的羧基反应中，选择氟化物离子作为亲核试剂，进行芳基卤化物的氟代羧基化反应的研究。生成的酸氟化物有很强的亲电性，是生成各种羧酸衍生物的重要合成中间体。而且，氟化物离子是从CO等价物生成CO的重要碱基。

       研究结果表明，N-甲酰基糖精作为CO等价物、氟化钠作为氟化物离子源和bromoallene类进行反应可以得到酸氟化物（Table6）。本反应是和上述还原性羧基反应在几乎同一反应条件下进行的。酸氟化物有强亲电性，虽然还不明白在纯化阶段需要加水分解的原因，但可以用硅胶色谱柱将反应混合物直接分离。而且，通过氟化羧基反应合成的酸氟化物，可以使用一锅法和各种亲核试剂作用得到多种羧酸衍生物（Table7）^12）。

◆结语

       以CO等价物苯甲酸为出发点，探索寻找拥有更高的CO生成能力的CO等价物，结果我们发现了甲酸衍生物的TCPF和N-甲酰基糖精。两种都是使用市面上常见、便宜的化学材料一步反应就可简单合成的化合物，并且都适用于小规模研究和大规模合成。使用这两种化合物进行羧基化反应，有着试剂的经济性、反应步骤的安全性和实用性、效率性等有机合成所必要的条件。期待本文所介绍的CO等价物的反应方法可以应用于研究生产等各种方面。

致谢

    本文所记载的内容，是和第13共株式会社process技术研究所的上田刚博士共同研究所得。

◆参考文献

［1］   Morimoto, T., Kakiuchi, K.: Angew. Chem., Int. Ed., 43, 5580 (2004).

［2］   Wu, L., Liu, Q., Jackstell, R., Beller, M.: Angew. Chem., Int. Ed., 53, 6310 (2014).

［3］   Ueda, T., Konishi, H., Manabe, K.: Org. Lett., 14, 3100 (2012).

［4］   Ueda, T., Konishi, H., Manabe, K.: Tetrahedron Lett., 53, 5171 (2012).

［5］   Fujihara, T., Hosoki, T., Katafuchi, Y., Iwai, T., Terao, J., Tsuji, Y.: Chem. Commun., 48, 8012 (2012).

［6］   van Es, A., Stevens, W.: Recl. Trav. Chim. Pay. B., 84, 1247(1965).

［7］   Ueda, T., Konishi, H., Manabe, K.: Org. Lett., 14, 5370 (2012).

［8］   Konishi, H., Ueda, T., Manabe, K.: Org. Synth., 91, 39 (2014).

［9］   千代丸功、吉永英一、伊藤秀夫: 特許出願公告, 昭48-8500(1973).

［10］ Cochet, T., Bellosta, V., Greiner, A., Roche, D., Cossy, J.: Synlett, 1920 (2011).

［11］Ueda, T., Konishi, H., Manabe, K.: Angew. Chem., Int. Ed., 52, 8611 (2013).

［12］ Ueda, T., Konishi, H., Manabe, K.: Org. Lett., 15, 5370(2013).

一氧化碳代替试剂

2,4,6-Trichlorophenyl Formate

N-Formylsaccharin

本产品是叔胺和碳酸钠等弱碱基在室温下作用生成CO的CO合成等价物