代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）），是由糖尿病、超重或肥胖等代谢紊乱引起的肝脏疾病，已成为全球最常见的慢性肝病，在我国已取代病毒性肝炎成为第一大慢性肝病。MAFLD相关肝癌是全球增长最快的肝癌病因。
代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是MAFLD从单纯脂肪病变向肝纤维化、肝硬化进展的关键转折阶段，肝癌风险在此阶段显著升高。因此，通过早期识别、生活方式干预和药物治疗相结合的综合管理，阻断MASH病程、遏制肝纤维化并降低肝癌风险，已成为该领域的核心焦点。
图源：pixabay.com/ja/illustrations/体-肝臓-解剖学-胃-消化-8771260/
2024年3月，Resmetirom（瑞美替罗）获FDA批准，是全球首个、当前唯一获批的MASH治疗药物。目前全球（包括中国）大量MASH在研药物正在推进各期临床试验，同时多项真实世界研究持续积累其远期疗效与安全性证据。在此背景下，应用无创方法精准评估药物疗效，已成为推进药物研发和临床试验的关键。
VLVbio 助力药物疗效评估 - Resmetirom治疗NAFLD的临床III期试验
发表于Nature Medicine的Resmetirom临床Ⅲ期试验中1，将1143例患者随机分配至双盲组（100 mg Resmetirom，n=325；80 mg Resmetirom，n=327；安慰剂，n=320）或开放标签100 mg组（n=171）。主要终点为治疗期间不良事件（TEAEs）发生率；关键次要终点包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）的变化（24周）和CK-18/M30（M30 Apoptosense® ELISA，VLVbio）等的变化。
图源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845512/
● 基线水平：各治疗组基线CK-18/M30均值在601~665 U/L之间，组间均衡。
● 52周变化：
o 开放标签100 mg组：较基线下降 −174.2 U/L（P<0.01 vs 安慰剂）
o 双盲100 mg组：下降 −78.4 U/L（P=0.0040 vs 安慰剂）
o 双盲80 mg组：下降 −87.2 U/L（P=0.0017 vs 安慰剂）
o 安慰剂组：升高 +4.15 U/L（即肝细胞凋亡未改善甚至略有增加）
表：基线和治疗52周CK-18/M30的变化
以上结果提示，Resmetirom治疗组CK-18/M30水平显著降低，而安慰剂组未见下降，证明该药物可减少MASH患者的肝细胞凋亡，这是抑制纤维化进展的前提，是该药物肝脏保护作用的重要机制之一。而CK-18/M30作为血清学标志物，可无创、动态地反映治疗应答，与肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）和肝酶改善趋势一致，是便捷、精准的药物疗效评估标指标。
VLVbio 助力药物疗效评估 - 司美格鲁肽治疗MASH的临床IIb期试验
近期，一项关于非侵入性检测（NITs）在评估司美格鲁肽（semaglutide）对MASH治疗效果的回顾性研究发表于Alimentary Pharmacology & Therapeutics2，数据来源于一项Ⅱb期随机对照试验（NCT02970942）。研究共纳入268例患者，随机分为司美格鲁肽治疗组202例（三个剂量组0.1、0.2、0.4 mg合并），安慰剂组66例，治疗周期72周，NITs涵盖血清酶（ALT、AST ）、纤维化相关血清指标（FIB‑4、ELF、PRO‑C3、ADAPT、MASEF、NIS‑4等）以及细胞角蛋白（CK18-M30、CK18-M65）等共计17项。
图源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40985232/
结果显示，司美格鲁肽治疗组所有NITs评分均较安慰剂组显著降低，最早于28周即可观察到；以NITs变化≥20%作为应答标准时，司美格鲁肽组达到MASH组织学改善的患者比例显著高于安慰剂组，且纤维化进展的比例更低；提示NITs可作为评估MASH治疗效果的有效工具。
图：基线和治疗过程CK18-M30和CK18-M65的动态变化
CK18-M30特异性反映肝细胞凋亡，CK18-M65则表征总肝细胞死亡（凋亡和坏死）。上述研究中，司美格鲁肽治疗组的两项指标在28周即出现显著降低，并与ALT、AST同步改善，持续至72周，表明其可作为动态监测药物抗凋亡/抗坏死效应的灵敏、无创的生物标志物。相较于活检组织仅能提供基线和终点的组织学信息，CK18-M30 和CK18-M65可提供更早的疗效信号，在MASH新药研发和患者管理中具有广阔的应用前景。该研究中，CK18-M30和CK18-M65分别采用来自VLVbio的M30 Apoptosense® ELISA和M65® ELISA 试剂盒检测。
关于VLVBio
VLVbio 于2013年在瑞典斯德哥尔摩成立，拥有用于对上皮来源角蛋白18（CK18）表达细胞进行标记的细胞凋亡标记物的专有权。VLVbio 追求从学术研究和医疗市场中不断获得并研发新的知识产权，用于检测和量化正常或病理生理情况下不同形式的细胞死亡。
M30 Apoptosense® ELISA
VLVbio系列产品
产品编号 | 产品名称 | 规格 |
M30 Apoptosense® ELISA | 96 wells | |
M65® ELISA | 96 wells | |
M65 EpiDeath® ELISA | 96 wells | |
M65 EpiRat™ ELISA | 96 wells |
*为通过欧洲CE认证产品。
药物研发中 VLVbio产品线的选择
产品的适用场景
产品 | 细胞凋亡 | 总细胞 | 细胞培养 | 球体 | 异种移植 | 血液/血浆样品 | 动物血液 | CE IVD |
M30 Apoptosense® ELISA | ✔ | - | ✔ | ✔ | ✔ | ✔ | - | ✔ |
M65® ELISA | - | ✔ | ✔ | ✔ | ✔ | ✔ | - | ✔ |
M65 EpiDeath® ELISA | - | ✔ | ✔ | ✔ | ✔ | ✔ | - | ✔ |
M65 EpiRat™ ELISA | - | ✔ | - | - | - | - | ✔ | - |
参考文献
1. | Harrison SA, Taub R, Neff GW, Lucas KJ, Labriola D, Moussa SE, Alkhouri N, Bashir MR. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2919-2928. |
2. | Nitze LM, Ratziu V, Sanyal AJ, Wong VW, Balendran C, Fleckner J, Skalshøi Kjær M, Krarup N, Anstee QM. Exploration of Multiple Non-Invasive Tests for Assessing Response to Treatment in a Semaglutide Phase 2b Trial in Patients with MASH. Aliment Pharmacol Ther. 2026 Feb;63(3):396-404. |
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